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2018年11月9日
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王炜、刘锋教授团队关于基因转录爆发机制的重要进展

遗传信息从DNA流向RNA的转录过程,是细胞最重要的生命活动之一。基因转录具有两个看似矛盾的特性:精确与随机。一个基因何时、以何速率转录,是严格受控、精准进行的。但是,即使调控信号维持恒定,基因的转录速率却是动态变化的。对这种转录“二象性”的解读,本质上是对转录机器的运转机制和信号转导机制的研究,是生命科学的基础性课题。近年来,这一经典课题愈发困扰学术界。原因是越来越多的证据表明,从原核基因到高等真核基因,无论是看家型基因还是应激型基因,其转录都不是平稳的泊松过程,而是断断续续的“爆发式”过程。转录爆发是指一个处于活性态的基因,多数时候是静默的、没有信使RNA的生成,但会偶尔且突然地进入爆发期。爆发期很短,最长的不超过一百多秒,生成的信使RNA最多可达数十个。转录爆发的普遍存在,提出了一个尖锐的问题:转录调控的精确性是如何实现的?

物理学院王炜和刘锋教授团队在基因转录调控领域开展了一系列创新性研究工作。最近,他们在生物学重要期刊《Biological Reviews(生物学评论)》上发表了针对基因转录爆发的研究型综述文章“Gene Transcription in Bursting: A Unified Mode for Realizing Accuracy and Stochasticity” (https://onlinelibrary.wiley.com/ doi/full/10.1111/brv.12452)。论文第一作者为王耀来博士(已出站博士后)。

论文不仅详细介绍了转录的动力学现象和模型、指明了生物学不同研究方向之间的认知鸿沟,更是在分子层次上统一了各类转录模型、并阐释了“转录调控的信息转导机制”。论文指出,文献中的真核转录爆发模型,如多尺度模型和连续性模型,都可以在分子层次上被该团队早期所提出的Wang-Liu-Wang模型统一(为数值模拟的结果所证实)。这意味着,真核生物的转录机器很可能遵循相似的工作原理(图1)。人们可以直接从Wang-Liu-Wang模型出发研究转录动力学,而不必困扰于模型的选择。论文进一步阐明,转录爆发的频率,而非幅度或时间跨度,是转录调控的对象;即转录调控是一类“数字”式的信号转换(图2)。转录爆发的频率调制,可确保基因转录的精确性与随机性的和谐统一,实现细胞的信号转导。

图1. 真核生物转录机器的一般性工作原理与信号响应函数。(A)在媒介子与增强子之间,形成了不稳定的钳形空间结构。转录激活子快速进出钳形空间,单次停留时间不超过2~3分钟。激活子的进入导致了钳形空间以及脚手架(SCF)的构象变化,使得RNA聚合酶II能够极为频繁地起始转录,造成了单次爆发。(B)随着激活子的浓度增加,激活子对钳形空间的时间占有率(RTOR)在概率上增加直至饱和。这种统计意义上的映射,具有强滤噪功能和高鲁棒性特征。

图2. 转录调控的信息转换。随着激活子浓度的增加,激活子进入钳形空间的几率增加。激活子对钳形空间的占据,调制转录爆发的频率,从而控制信使RNA的生成量。

《Biological Reviews》是著名的综合性生物类评述期刊,但不同于通常的综述期刊,不仅要求对文献中的重要进展进行综合评价,还要求作者提出整合的研究性新观点,建立起“能重塑生物学认知的新理论或新概念框架”。该研究工作得到人工微结构科学与技术协同创新中心和固体微结构物理国家重点实验室的支持,国家自然科学基金、科技部973计划以及中央高校基础研究基金的资助。

(物理学院 科学技术处)